Scoperta proteina che innesca la tempesta di citochine nei pazienti Covid: speranze per terapia

Tra le complicazioni della COVID-19, l'infezione provocata dal coronavirus SARS-CoV-2, una delle più pericolose è la cosiddetta “tempesta di citochine”, una risposta esagerata del sistema immunitario all'invasione virale che può sfociare nella sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). La reazione determina un aumento significativo di proteine/mediatori infiammatori che invece di proteggere l'organismo catalizzano l'infiammazione, esacerbando le condizioni cliniche del paziente. In alcuni esperimenti su modelli murini (topi) è stato dimostrato che l'eliminazione di una specifica proteina – chiamata Notch4 – presente in elevate concentrazioni nelle cellule immunitarie polmonari dei pazienti con COVID-19 grave è possibile prevenire il peggioramento delle infezioni respiratorie e anche la morte. Si ritiene che questa proteina sia un “motore” della tempesta di citochine e dunque potrebbe rappresentare un bersaglio terapeutico per salvare la vita ai pazienti con COVID-19 e altre patologie che la innescano.

A condurre lo studio è stato un team di ricerca internazionale guidato da scienziati dell'Unità di Immunologia Clinica e Medicina Traslazionale – IRCCS Ospedale Policlinico San Martino di Genova e della Divisione di Immunologia dell'Ospedale pediatrico di Boston (Stati Uniti), che hanno collaborato a stretto contatto con i colleghi del CNR-Istituto di Chimica Biomolecolare di Pozzuoli, della Divisione di cure polmonari e critiche del Massachusetts General Hospital, dell'Università di Harvard, del Dipartimento di Ricerca e Diagnostica dell'Istituto Giannina Gaslini di Genova, dell'Istituto di medicina sperimentale Aziz Sancar dell'Università di Istanbul e di altri centri di ricerca. Gli scienziati, coordinati dal professor Raffaele de Palma, docente presso il Dipartimento di Medicina Interna dell'Università di Genova e immunologo del nosocomio ligure, sono giunti alle loro conclusioni dopo aver scoperto che l'aumento dell'espressione della proteina Notch4 sulle cellule T regolatorie circolanti (Treg) – che hanno il ruolo di regolare la risposta immunitaria in caso di invasione di un patogeno – era associato alla gravità della COVID-19 e alla mortalità. Nei pazienti in via di guarigione l'espressione della Notch4 tendeva invece a diminuire.

In parole semplici, l'eccesso di proteina Notch4 manda in tilt il "sistema di controllo" della risposta immunitaria che risulta così alterata, spalancando le porte alla tempesta di citochine. “La tempesta citochimica, un fenomeno riscontrato nei pazienti colpiti da forme gravi di COVID-19, alimenta l'infiammazione che caratterizza la polmonite per un difetto nel sistema di controllo che non è più in grado di bloccare la risposta dell'immunità”, ha spiegato il professor De Palma in un comunicato stampa. “In particolare i risultati del nostro lavoro hanno dimostrato che nelle Treg provenienti dal tessuto polmonare di persone con COVID-19 c'è una anomala presenza della proteina Notch4: più proteina c'è e più gravi sono le condizioni del paziente. La concentrazione della proteina torna invece a livelli normali nei soggetti in via di guarigione”, ha aggiunto lo scienziato.

Per comprendere meglio il ruolo della proteina Notch4, gli scienziati hanno condotto alcuni esperimenti con topi, compresi esemplari “umanizzati” attraverso l'ingegneria genetica. Gli scienziati li hanno infettati con un patogeno sintetico simile a un virus a RNA e con il virus dell'influenza H1N1; eliminando la proteina incriminata, hanno osservato una normalizzazione della risposta immunitaria e un miglioramento delle condizioni di salute dei roditori. “La delezione di Notch4 nelle cellule Treg o la terapia con anticorpi anti-Notch4 in topi convenzionali e umanizzati ha normalizzato l'immunità innata disregolata e ha salvato la morbilità e la mortalità della malattia indotte da un analogo sintetico dell'RNA virale o dal virus dell'influenza H1N1”, si legge nell'abstract dello studio.

“Questo effetto è in parte dovuto alla capacità da parte della proteina Notch4 di inibire l'attività di una seconda proteina, chiamata Amfiregulina, che invece svolge un ruolo fondamentale nel bloccare l'infiammazione e favorire il riparo del tessuto dei polmoni”, specifica il professor De Palma. “Meccanicamente, Notch4 ha soppresso l'induzione da parte dell'interleuchina-18 di amfiregulina, una citochina necessaria per la riparazione dei tessuti”, spiegano gli scienziati nello studio. Alla luce di questi risultati, il professor De Palma ritiene che Notch4 rappresenti un potenziale bersaglio terapeutico “per contrastare l'infiammazione polmonare provocata non solo da Covid-19, ma anche da tutti i virus in grado di attaccare questo tessuto”. I dettagli della ricerca “Notch4 signaling limits regulatory T-cell-mediated tissue repair and promotes severe lung inflammation in viral infections” sono stati pubblicati sull'autorevole rivista scientifica specializzata Immunology.