Tomas Lindahl, Paul Modrich e Aziz Sancar (JONATHAN NACKSTRAND/AFP/Getty Images)
in foto: Tomas Lindahl, Paul Modrich e Aziz Sancar (JONATHAN NACKSTRAND/AFP/Getty Images)

Premiati con il Nobel i tre ricercatori che hanno mappato, a livello molecolare, in che modo le cellule riparano i danni del DNA e salvaguardano le informazioni genetiche: il lavoro di Tomas Lindahl, Paul Modrich e Aziz Sancar ha infatti fornito un contributo fondamentale per la conoscenza del funzionamento delle cellule, consentendo così di comprendere le cause molecolari di diverse malattie ereditarie e i meccanismi che determinano sia lo sviluppo dei tumori sia l'invecchiamento.

La trasmissione del DNA

«Da una cellula all'altra, da una generazione alla successiva»: le informazioni genetiche stabiliscono chi siamo e si trasmettono da centinaia di migliaia di anni: esse sono costantemente attaccate dall'ambiante eppure rimangono sorprendentemente intatte.

Ogni giorno il nostro DNA è danneggiato dalle radiazioni ultraviolette, dai radicali liberi e da altri fattori che possono determinare l'insorgere del cancro; inoltre, anche a dispetto di questi assalti esterni, una molecola di DNA resta intrinsecamente instabile. Migliaia di cambiamenti spontanei nel genoma cellulare avvengono con grande frequenza e, oltretutto, i problemi possono verificarsi quando il DNA viene copiato durante la divisione cellulare, un processo che accade diversi milioni di volte ogni giorno nel corpo umano.

Come è possibile, quindi, che il nostro materiale genetico non si disintegri e non finisca nel totale caos chimico? Grazie ad un complesso di sistemi molecolari che continuamente monitorano il DNA: un nugolo di proteine che controllano i geni, riparando qualunque danno si sia verificato. Il funzionamento di questi processi è stato mappato ad un dettagliato livello molecolare dai tre vincitori del premio di quest'anno.

Una molecola instabile

Tutto è iniziato con Tomas Lindahl, nato nello stesso Paese di Alfred Nobel. Verso la fine degli anni '60 fu il primo a interrogarsi sulla stabilità della molecola di DNA; all'epoca, infatti, si pensava che questa fosse estremamente resiliente e non c'era alcun dubbio in merito. L'evoluzione richiede sì mutazioni, ma soltanto un numero limitato per generazione e se le informazioni genetiche fossero instabili non esisterebbe alcun organismo pluricellulare, si pensava. Durante il suo post-dottorato a Princeton, Lindahl lavorava sulla molecola dell'RNA, un cugino molecolare del DNA: l'osservazione della rapida degradazione dell'RNA all'esposizione del calore – posto che l'RNA è comunque più suscettibile del DNA – fece sorgere il dubbio nello studioso.

La conferma dei suoi sospetti arrivò anni dopo, quando Lindahl era anche già tornato in Svezia e lavorava presso il Karolinska Institutet di Stoccolma: le potenziali ferite devastanti a cui è sottoposto ogni giorno il genoma sono migliaia al giorno, concluse, una frequenza del tutto incompatibile con l'esistenza umana. Dovevano esserci dei sistemi molecolari che garantivano la riparazione del DNA: con questa idea Lindahl ha praticamente aperto ad un nuovo campo di ricerca.

Gli studi degli anni successivi portarono Lindahl a concludere che il DNA è inevitabilmente soggetto a cambiamenti pur se la molecola è nell'ambiente protettivo della cellula: ma anche a individuare il meccanismo di riparazione per escissione di basi, primo fondamentale passo per la comprensione dei modi in cui il DNA conserva le proprie informazioni.

Modellino della struttura del DNA nella sala dell’annuncio dei vincitori del Nobel (JONATHAN NACKSTRAND/AFP/Getty Images)
in foto: Modellino della struttura del DNA nella sala dell’annuncio dei vincitori del Nobel (JONATHAN NACKSTRAND/AFP/Getty Images)

Sistemi di riparazione

Il meccanismo utilizzato dalla maggioranza delle cellule per riparare i danni delle radiazioni ultraviolette fu mappato per la prima volta da Aziz Sancar, nato in Turchia e professionalmente attivo negli Stati Uniti. Inizialmente Sancar studiò come medico per poi intraprendere la strada della ricerca in ambito biochimico negli anni '70. Partendo dalla scoperta dei due sistemi grazie ai quali i batteri intervengono sui danni causati dai raggi ultravioletti, approdò alla mappatura del meccanismo noto come riparazione per escissione di nucleotidi, utilizzato dalle cellule anche per correggere difetti causati da sostanze mutagene che alterano la composizione del DNA.

Paul Modrich, nato in una piccola città del New Mexico, è stato il primo a dimostrare in che modo le cellule correggono gli errori che si verificano nel DNA durante il processo di duplicazione cellulare: un meccanismo che riduce enormemente la frequenza degli errori nel corso della replicazione del DNA, in particolare quelli dovuti ad un appaiamento errato delle basi (mismatch repair). Un difetto congenito in questo meccanismo di riparazione, è all'origine di una forma ereditaria di tumore al colon.

Difetti nei sistemi di riparazione

Accanto alla riparazione per escissione di basi, alla riparazione per escissione di nucleotidi e al mismatch repair, ci sono diversi altri meccanismi che mantengono il nostro DNA, aggiustando tutti i danni causati dal sole, dal fumo, o da sostanze nocive e, sostanzialmente, lavorando assieme per evitare anche le spontanee alterazioni che possono verificarsi nel DNA. Si comprende facilmente come il nostro genoma collasserebbe in poco tempo senza questi meccanismi; cambiamenti nelle informazioni genetiche possono aumentare rapidamente il rischio di cancro, danni congeniti nella riparazione per escissione di nucleotidi possono causare lo xeroderma pigmentoso, che implica un'elevatissima sensibilità alla radiazione ultravioletta, con conseguente rischio di sviluppo di tumori della pelle.

Le scoperte premiate con il nobel, quindi, hanno il merito di essere una base per studi di nuovi farmaci anticancro: per dirla con le parole di Paul Modrich «Questo è perché è così importante essere curiosi nella ricerca. Non sai mai dove ti potrebbe condurre… E un po' di fortuna aiuta anche.»