Cancro, più vicina la terapia con linfociti T ingegnerizzati
Nell’estate del 2010, la ricerca per una cura del cancro fece un significativo passo avanti. Al Perelman Center for Advanced Medicine presso l’Università della Pennsylvania, USA, due medici avevano sperimentato una nuova possibile terapia su tre pazienti con leucemia in stato avanzato e ormai incurabile. La tecnica consisteva nell’impiego dell’ingegneria genetica in laboratorio su linfociti T provenienti dai sistemi immunitari di ciascun paziente, allo scopo di favorirne la prolificità e l’aggressività contro le cellule tumorali, per poi immetterle di nuovo nell’organismo. Andando oltre le loro più ottimistiche previsioni, la terapia riuscì a ridurre significativamente la dimensione del tumore. Qualche settimana dopo, divenne evidente che in almeno due dei tre pazienti era in corso una completa remissione. Oggi, due di loro sono ancora vivi e non mostrano tracce di recidive. Un terzo è morto qualche mese dopo. Ma una risposta così rapida in due casi su tre già dalla prima sperimentazione non era mai stata ottenuta prima.
Dall'HIV alla leucemia
I numeri, certo, erano così ridotti che nessuno sarebbe stato pronto a scommettere sulla scoperta di una cura definitiva. Inoltre, ciò che funziona per un tipo di tumore non funziona su un altro. Oggi gli oncologi sanno bene che non esiste il cancro, ma una vasta serie di forme tumorali diverse. Trovare una terapia per ciascuna è una sfida enorme. L’intera operazione era comunque costata più di 100mila dollari per ciascun paziente, spese coperte dal centro universitario. Una più ampia sperimentazione avrebbe richiesto finanziamenti considerevoli, che il National Cancer Institute americano non avrebbe consentito di fronte a dati riguardanti appena tre casi. Tuttavia, quando nell’agosto del 2011 i risultati di quella sperimentazione furono pubblicati su due riviste scientifiche di primo piano, The New England Journal of Medicina e la Science Translational Medicine, le cose cambiarono rapidamente. Il National Cancer Institute accettò di finanziare il team guidato da Carl June alla Pennsylvania University con 500mila dollari l’anno per quattro anni, mentre – cosa più importante – un anno dopo la multinazionale farmaceutica Novartis firmò un accordo da diversi milioni di dollari con il gruppo di ricerca, avviando le pratiche per brevettare il trattamento e convincere le agenzie statali a iniziare i trial appena pronti.
A che punto siamo oggi? Jennifer Couzin-Frankel sul numero di questa settimana di Science racconta di un “cauto ottimismo” nella comunità scientifica. Gli occhi oggi sono tutti puntati su Carl June, 61 anni, l’autore del metodo di ingegneria genetica delle cellule T, con una lunga carriera alle spalle e una ancora più promettente davanti a sé. June aveva iniziato negli anni ’70 lavorando per la Marina allo sviluppo di terapie per trattare i casi di esposizione ad alti tassa di radiazioni, una questione che stava molto a cuore alla Difesa americana negli anni della Guerra fredda. Non a caso, alla fine degli anni ’80, con la dissoluzione del blocco sovietico, la ricerca fu sospesa. June cominciò allora a lavorare sull’HIV, concentrandosi sulla questione dei linfociti T che il virus distrugge quando dà vita alla sindrome da immunodeficienza, l’AIDS. Nel 1995 l’improvvisa scoperta di un tumore alle ovaie diagnosticato alla moglie cambierà per sempre la sua vita e la sua carriera. La morte della moglie, tre anni dopo, convince June a lavorare sul cancro. E dalla precedente ricerca sull’HIV oggi lo scienziato ha portato con sé due armi: la prima è proprio il virus stesso, ‘disabilitato’, impiegato come vettore per inserire nuovi geni all’interno dei linfociti T; e la tecnica ingegneristica stessa applicata a queste cellule immunitarie.
Armare i linfociti contro i tumori
Oggi infatti la frontiera più avanzata della lotta contro l’HIV passa proprio per l’ingegnerizzazione dei linfociti T, che alcune ricerche coronate dal successo sono riuscite a rendere “invulnerabili” al virus. E, come all’inizio della sua diffusione, nei primi anni ’80, si riteneva che l’HIV avesse a che fare con i tumori, oggi in effetti le stesse tecniche impiegate in questo settore possono diventare un’arma contro il cancro. Il team di June si è concentrato sull’antigene CD19, che oggi sappiamo essere un marker di diversi tipi di tumori che colpiscono il sistema immunitario. Nelle leucemie, soprattutto, si riscontra un eccesso di proliferazione dei linfociti B, che esprimono questo antigene. L’idea è quindi quella di far sì che le cellule T siano ingegnerizzate per attaccare l’antigene CD19, così da distruggere le cellule tumorali che lo esprimono. Anche se ciò comporta la distruzione di buona parte dei linfociti B, non dovrebbe essere un problema, poiché la loro sopravvivenza non è vitale per l’organismo.
Utilizzando un virus HIV inoffensivo come “cavallo di Troia”, gli scienziati inseriscono nei linfociti T estratti dal paziente dei geni modificati per riconoscere i marker tumorali e attaccare le cellule che li esprimono. Quindi, queste nuove armi vengono inserite nuovamente nell’organismo, pronte a combattere la loro battaglia. L’intero procedimento in laboratorio dura tre settimane, ma gli scienziati della Novartis ora stanno lavorando per ridurre i tempi, rendere la procedura quanto più possibile automatizzata – così da ridurre le possibilità di errori umani – e modificarla a seconda dei pazienti. Non si tratta infatti di una cura universale. Oltre al fatto che questo metodo può essere impiegato finora solo per alcuni tipi di tumori che si diffondono nel sangue, ogni paziente deve mettere a disposizione i propri linfociti T per permetterne la modifica. Il costo per ciascun paziente è sceso intorno ai 30mila dollari, ma è ancora troppo alto per essere sostenibile.
Dubbi e speranze sulla sperimentazione
Soprattutto, non sempre funziona. Come già nella prima fortuita sperimentazione del 2010, in cui in uno dei tre casi la terapia si era rivelata non definitiva, alcuni pazienti sottoposti alla terapia sperimentale non sono sopravvissuti. Il caso più clamoroso a oggi riguarda Emily Whitehead, una bambina di sei anni con una leucemia all’ultimo stadio. Trattata con la terapia, era entrata subito dopo in una fase letale di overdrive del sistema immunitario, restando in vita solo al grazie al ventilatore artificiale. Le analisi mostravano un eccesso di linfociti T prodotti da una molecola che, scoprirono poi i medici affidandosi a una ricerca su Google, poteva essere inibita somministrando un farmaco per l’artrite. Oggi Emily ha otto anni e nel suo organismo non c’è traccia di cellule tumorali. La sua remissione sembra, al momento, definitiva. Indagini successive hanno scoperto nel suo genoma una mutazione che rende il suo sistema immunitario eccessivamente responsivo. Ciò dimostrerebbe dunque che il caso di iperproduzione di linfociti T è raro e può essere controllato.
Nel trial sviluppato alla Pennsylvania University da David Porter, collega di Carl June, finora su 17 adulti trattati dieci hanno risposto positivamente, e per cinque casi finora la remissione sembra completa. Un altro trial che sta attualmente curando un gruppo di 14 bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta ha finora riscontrato una remissione in cinque di loro, solo parziale in un caso, in cui il tumore è ritornato. Sono comunque dati straordinariamente incoraggianti, anche se è presto per assicurare che non ci siano effetti collaterali non ancora conosciuti. La completa distruzione dei linfociti B infatti, sebbene nel breve-medio periodo non comporti problemi, potrebbe provocare disturbi a lungo termine. Inoltre, finora la remissione è durata nel migliore dei casi tra uno e tre anni. Troppo poco per cantare vittoria e sostenere che il tumore non recidiverà. Alla Novartis comunque ci stanno lavorando, investendo milioni di dollari, per abbattere i costi della terapia ed estenderla a quanti più pazienti possibili. Se si tratta di una prima vera vittoria, lo scopriremo solo nei prossimi anni.
