Ora sappiamo come bloccare la via di ingresso del coronavirus nelle cellule
Dallo scoppio della pandemia di Covid, le strategie terapeutiche si sono concentrate principalmente sul trattamento dei sintomi della malattia e su terapie farmacologie dirette contro il virus, come gli antivirali e gli anticorpi monoclonali. Un nuovo studio condotto da un team di ricerca italiano ha invece spostato queste attenzione sulla cellula bersaglio dell’infezione, individuando due molecole di DNA a singolo filamento (chiamate tecnicamente aptameri) in grado di mascherare il sito chiave del recettore ACE2 umano, dunque capaci di nascondere efficacemente la porta di ingresso che la proteina Spike del coronavirus utilizza per entrare di cellule umane.
Questo nuovo approccio, descritto nel dettaglio nel lavoro pubblicato sulla rivista Pharmacological Research, sfrutta il cosiddetto impedimento sterico creato da queste molecole quando legate al recettore ACE2, ovvero il fenomeno per cui il sito chiave utilizzato dalla proteina Spike per infettare le cellule non è più accessibile a causa dell’ingombro spaziale di tali molecole. Questo stesso impedimento può dunque avere effetto nel ritardare o nel bloccare la formazione di nuovi legami, suggerendo lo sviluppo di una strategia di precisione nell’impedire al virus di legare e dunque infettare le cellule umane. I risultati di questo studio sono infatti alla base di un nuovo farmaco per il quale è stato recentemente depositato un brevetto.
“Il nostro approccio – hanno indicato gli studiosi – apporta un’innovazione significativa al paradigma terapeutico della pandemia di SARS-CoV-2 proteggendo la cellula bersaglio invece di concentrarsi sul virus. Questo è particolarmente interessante alla luce del numero crescente di mutanti virali che potrebbero potenzialmente sfuggire alle strategie di neutralizzazione immuno-mediata attualmente sviluppate”.
I ricercatori, Paolo Ciana (docente di Farmacologia all’Università degli Studi di Milano), Vincenzo Lionetti (docente di Anestesiologia alla Scuola Superiore Sant’Anna) e Angelo Reggiani (ricercatore senior and principal investigator in Farmacologia all’Istituto Italiano di Tecnologia) hanno quindi esplorato la possibilità di prevenire l’infezione da qualsiasi variante di Sars-Cov-2 bloccando il sito di attacco del virus sul recettore ACE2 umano.
“Grazie a questo studio sarà ora possibile sviluppare un nuovo approccio terapeutico di precisione per prevenire l’infezione da COVID-19 in forma grave, senza stimolare il sistema immunitario o avere importanti effetti collaterali legati ai farmaci più diffusi costituiti da anticorpi monoclonali o altre proteine terapeutiche – hanno commentato gli studiosi – . In questo senso, infatti, le potenziali tossicità degli acidi nucleici come farmaci sono molto inferiori rispetto ad altri farmaci innovativi come gli anticorpi monoclonali o altre proteine terapeutiche”.
Per fare ciò, i ricercatori hanno applicato una nuova procedura chiamata SELEX (evoluzione sistematica dei ligandi per arricchimento esponenziale) per identificare due molecole di DNA a singolo filamento in grado di interagire in modo specifico con il sito che circonda il residuo amminoacidico chiave nella proteina ACE2 umana (la lisina 353, K353), lo stesso legato dal residuo della proteina Spike SARS-CoV-2 (asparagina 501, N501), rendendo così il sito di attacco sulle cellule inaccessibile alla Spike di qualsiasi coronavirus.
In particolare, Selex è una procedura di selezione in vitro che, partendo da una libreria si oligonucleotidi casuali di DNA o RNA a singolo filamento, arricchisce i prodotti di amplificazione con un pool di oligonucleotidi con elevata affinità per il bersaglio molecolare utilizzato per la selezione. Gli aptamenti risultanti “potrebbero generare un ostacolo sterico su ACE2, prevenendo così il legame della subunità S1 di Sars-Cov-2 al recettore cellulare, indipendente dalla variante virale, come dimostrato utilizzando approcci in vitro e in silico – hanno aggiunto gli studiosi – . Tale ostacolo su ACE2 inibisce l’infezione da particelle pseudovirali che trasportano la proteina Spike di Sars-Cov-2”.
